Dans nos bases de données médicamenteuses, reviennent fréquemment, car mentionnés sur les RCP, les termes d'hypersensibilité à, d'intolérance à, d'allergie à. La signification de ces termes se recoupe, et on a l'impression qu'il s'agit d'un fourre-tout dans lequel on inclut tous les effets secondaires qui ne sont pas systématisés connus ou à connaître, façon habile pour l'industrie pharmaceutique de reporter sur le médecin toute la responsabilité en cas d'accident lié à ce qui est peu ou pas connu, car non fréquent. Si de toute façon le médecin prescripteur doit être attentif aux conséquences éventuelles même les plus rares et non décrites de façon explicite de ses prescriptions, est-il normal que l'industrie pharmaceutique soit très floue sur ce sujet tout en dégageant toute responsabilité?
La recherche multicritères permet de retrouver 3926 produits qui ont comme contre-indication absolue : "hypersensibilité à l'un des composants", et 5079 produits sont sélectionnés par la recherche avec l'item : "hypersensibilité à l'un des autres composants". A noter que dans ce deuxième groupe, la recherche multicritère inclut le premier groupe.....Le manque de spécificité de ces termes fait que si on mentionne cet item dans le dossier d'un patient, et bien on a 5079 produits dont la plupart sont totalement différents qui "interagissent" les uns avec les autres. Il s'agit de la conséquence du "critère de qualité et de sécurité" de la charte de qualité signée avec l'AFSSaPS, qui veut que dans tous les cas, la priorité soit donnée à la sécurité, en particulier en cas d'ambiguïté. On peut se demander aussi pourquoi les 2 ou 3000 produits restants et non sélectionnés par la recherche multicritères n'ont pas cette contre-indication.......

 Revenons donc sur les définitions de ces termes. Elles ont été prises dans le dictionnaire des sciences pharmaceutiques et biologiques, rédigé de façon collégiale par les membres de l'académie de pharmacie, et publié aux éditions L. Pariente en 1997.

 - HYPERSENSIBILITE : Etat d'un organisme propre à présenter des réponses exagérées à un agent exogène ou endogène.
 En pharmacologie : réaction exagérée à un agoniste, qui peut avoir plusieurs origines dont un accroissement de la santé des récepteurs.
 En immunologie : état d'un organisme apte à présenter des manifestations pathologiques lors d'une rencontre antigène-anticorps. Les termes d'anaphylaxie, d'allergie, d'immunité sont parfois utilisés dans ce sens avec une certaine confusion.
On distingue sur le plan immunologique :
= L'hypersensibilité à médiation cellulaire : qui est une réaction immunitaire assurée par les lymplocytes T et les macrophages, transmissible par les cellules lymphoïdes et non par le sérum. Cette hypersensibilité inclut l'hypersensibilité retardée, et aussi le rejet de greffe.
= L'hypersensibilité de contact : qui est une hypersensibilité retardée provoquée par le contact de la peau avec divers allergènes (antigènes ou haptènes)
= L'hypersensibilité immédiate : qui est une réaction immunitaire due aux anticorps IgE, liée à la libération d'histamine et d'autres substances vaso-actives après administration de l'antigène. = L'hypersensibilité retardée : qui est une réaction dont les manifestations n'apparaissent au plus tôt que 24 heures après le contact avec l'antigène.

 .- INTOLERANCE : C'est une réaction anormale à une substance médicamenteuse, à un aliment (ex : intolérance au gluten) ou au contact avec une substance chimique (ex : bijou de fantaisie en nickel) ou encore à un stimulus physique (ex : intolérance à la lumière ou lucite). A noter qu'il ne s'agit pas d'une intoxication, qui elle est la réaction "normale" provoquée par une substance "toxique". La constipation des morphiniques est une réaction normale, ce n'est donc pas une intolérance.

 - ALLERGIE : IL s'agit de la réactivité pathologique d'un individu à la suite de l'action d'un anticorps vis à vis d'un antigène. C'est l'état d'un individu qui, sensibilisé à une substance donnée dite allergène, réagit en sa présence de façon exagérée soit immédiate, soit retardée. Le mot "allergie" est souvent utilisé de façon abusive dans le langage courant pour désigner des intolérances banales de caractère non immunitaire.

 Ces trois définitions permettent de classer l'intolérance au nickel par exemple, aussi bien dans le cadre de l'hypersensibilité, de l'intolérance ou de l'allergie.
 Cette semaine, à propos de la névirapine, l'AFSSaPS vient de donner de nouvelles recommandations de surveillance. VIRAMUNE doit être arrêtée immédiatement et définitivement en cas d'atteinte cutanée grave, en cas d'élévation des transaminases >2N, associée à des signes cliniques d'hypersensibilité :
 * tels que fièvre, atteintes cutanée, arthralgies, myalgies, éosinophilie, granulocytopénie, lymphadénopathie, atteinte rénale.
 Ces recommandations de l'AFSSaPS permettent un peu d'entrevoir la signification de la notion d'hypersensibilité.
 Hypersensibilité ne veut donc pas dire allergie. Intolérance ne veut pas dire hypersensibilité (l'intolérance au gluten n'est pas une hypersensibilité, ce n'est pas une réaction exagérée); tout est question de nuances entre réaction exagérée, réaction anormale et réactivité pathologique faisant intervenir une réaction antigène-anticorps. Il manque à l'appel les réactions normales pathologiques ( ex : constipation des morphiniques) aussi qualifiées d'hypersensibilité par les médecins ou d'allergie par les patients pour rajouter à la confusion générale.
La conclusion, est qu'il serait bien de donner de nouvelles définitions, ou plus exactement revoir la classification avec de nouveau termes plus précis et ne portant pas à confusion, l'informatique ne supportant pas la médiocrité.


A titre illustratif, nous allons "décortiquer" les réactions provoquées par les opiacés, par base de données médicamenteuse interposée.

La recherche multicritères permet de se rendre compte que toutes les "hypersensibilités" sont classées dans les "allergies de classe", alors que cela devrait être l'inverse......ce qui ne fait que rajouter à la confusion générale, et la recherche multicritères par "allergie" n'existe pas. Il existe cependant une recherche multicritère par "intolérance", mais elle se limite à des intolérances à des nutriments (ex : galactose), aux vaccins contre la coqueluche (mais cela aurait dû être classé dans les hypersensibilités) et à l'item "intolérance au médicament" qui permet quand même d'en retrouver 28 !!! mais pas d'opiacés.

Donc, on peut faire des recherches avec les items suivant :
* hypersensibilité aux opiacés. (66 résultats dont l'HAEMACCEL, l'IPSER EUROPE PASTEUR, la PROCAÎNE, et le serum antitétanique pasteur....)
* hypersensibilité aux morphiniques (233 produits dont les 66 sus-mentionnés)
* hypersensibilité à la codéine ou à ses dérivés (129 produits, dont le FENTANYL, le FORTAL, la PETHIDINE etc......)
A noter, que dans la hiérarchie du thésaurus Vidal-Semp, "hypersensibilité aux opiacés" inclut "l'hypersensibilité aux morphiniques" et " l'hypersensibilité à la codéine".

Au premier abord, il y a confusion des genres......d'où la nécessité de donner quelques définitions. (tirées du même ouvrage ci-dessus référencé)

- OPIACES : produits qui contiennent de l'opium; par extension, qualifie des produits extraits de l'opium (morphine, codéine, noscapine), voire abusivement des substances dérivées indirectement de l'opium (di-acétyl-morphine ou héroïne).
(la noscapine est un alcaloïde de l'opium à noyau benzyl-iso-quinoléine et à fonction lactone mais sans noyau phénanthréne qui est utilisé comme anti-tussif et donc sans action dépressive respiratoire, ni propriété toxicomanogène ou constipante.)

- MORPHINIQUES : produit qui présente des analogies de structure avec la morphine et souvent des analogies d'activité pharmacodynamique et thérapeutique, principalement des effets analgésiques, narcotiques et toxicomanogènes.
La noscapine (contenue dans le TUSSISEDAL) est donc un opiacé, mais pas un morphinique, et pourtant la recherche multicritères la retrouve dans les morphiniques et non dans les opiacés......maintenant, il suffit de lire le RCP du TUSSISEDAL qu'il ne faut pas associer noscapine avec des agoniste-antagonistes morphiniques sous peine de diminution de l'effet de la codéïne (il n'y en a pas dans le TUSSISEDAL), et que la noscapine a des propriétés constipante et dépressive respiratoire, comme nous avons vu le contraire ci-dessus.

Les dérivés morphiniques sont des substances qui partagent avec la morphine une structure spatiale en T et qui possédent les 4 noyaux et le pont époxydique. On trouve à ce niveau, la codéïne, la codéthyline, la pholcodine, l'oxycodone, la buprénorphine.....)
Il existe d'autres dérivés de synthèse ayant la structure en T, mais pas obligatoirement les 4 noyaux et le pont epoxydique : le dextrométhorphane, le pentazocine, la péthidine, le fentanyl.....)

On peut rapprocher des morphiniques les "antagonistes morphiniques" qui sont des composés chimiquement voisin de la morphine et qui partagent avec celle-ci une structure en T mais qui grâce à une modification appropriée sur l'atome d'azote (nalorphine, naltrexone, naloxone) bloquent les récepteurs morphiniques ou au moins certains d'entre-eux et qui sont pour la plupart utilisés comme antidotes des opiacés pour combattre la dépression respiratoire.

 Donc, dans la hiérarchie du thésaurus, les morphiniques (forts ou faibles) sont classés dans les opiacés , mais en réalité, les opiacés sont en fait inclus dans les morphiniques (les 66 opiacès sont classés dans les 233 morphiniques) et donc un produit comme le TUSSISEDAL qui n'est pas un morphinique est quand même considéré comme tel. Si par la recherche multicritères, on choisit de sélectionner les morphiniques à l'exclusion des dérivés de la codéine, on ne retrouve plus le fortal ni le palfium........

Venons en à quelques essais:

= avec les opiacés.

LAMALINE : qui contient de la poudre d'opium devrait être contre-indiqué en cas d'hypersensibilité aux opiacés;en cas d'hypersensibilité aux morphiniques; pas du tout, dans le RCP, rien n'est mentionné, et dans le thésaurus, si on retrouve la LAMALINE dans la liste des opiacés, il n'y a pas d'hypersensibilité aux opiacés mentionnée, mais seulement une hypersensibilité aux morphiniques.

MORPHINE : devrait être contre-indiqué en cas d'hypersensibilité aux opiacés et en cas d'hypersensibilité aux morphiniques; rien dans les RCP, seulement une hypersensibilité aux morphiniques dans le thésaurus. Par contre, dans le RCP, la morphine n'est pas un opiacé, mais un analgésique opioïde. (terme qui qualifie une substance à propriété analgésique mimant celle de la morphine, bien qu'il soit sans rapport direct avec l'opium..)

SKENAN : dans le RCP, il n'est pas fait mention ni d'allergie, ni d'hypersensibilité, mais dans le thésaurus, l'hypersensibilité aux morphiniques est une contre indication absolue.

TUSSISEDAL : contient donc une substance que l'on retrouve dans l'opium : la noscapine, mais qui n'est pas un alcaloïde morphinique. On devrait retrouver dans le RCP : hypersensibilité aux opiacés, ou mieux à la noscapine si elle existe. Le RCP mentionne en contre-indication absolue : hypersensibilité aux dérivés morphiniques, item non repris par le thésaurus, car à cet endroit on retrouve hypersensibilité aux opiacés. La lecture des effets secondaires permet de retrouver la notion d'allergie à la noscapine.

La notion "d'hypersensibilité aux opiacés" ne permet donc de retrouver à partir des RCP que la notion d'allergie à la noscapine. Bien maigre butin.....

= avec la codéine

La recherche multicritères sélectionne l' ANTALVIC.....qui est du dextropopoxyphène, donc un morphinique qui n'a rien à voir avec la codéïne. Sur le RCP, on peut lire : CI : allergie au dextropopoxyphène, confirmée par les EI (effets indésirables) : rash. Par contre, sur le thésaurus, il n'est pas mentionné en contre-indication absolue l'allergie au dextropopoxyphène, ni hypersensibilité aux morphiniques, mais hypersensibilité aux opiacés....

ALGISEDAL : RCP et thésaurus indiquent tous les deux : hypersensibilité à la codéine. La lecture des EI retrouve la notion de réaction cutanée allergique.

CODENFAN : le RCP mentionne en CI : hypersensibilité à l'un des constituants, le thésaurus : hypersensibilité à la codéine. Au niveau des EI sont mentionnées les réactions cutanées allergiques.

L'hypersensibilité à la codéine semble correspondre à des réactions cutanées allergiques, les autres EI étant plutôt en rapport avec les propriétés pharmacologiques de la codéine.

= avec les autres morphiniques

BRONCHYTUC qui est du dextrométhorphane : le RCP mentionne allergie à l'un des constituants, au niveau EI on retrouve : éruption prurigineuse, urticaire, oedème de quincke, exceptionnellement bronchospasme. Le thésaurus mentionne : hypersensibilité aux morphiniques et hypersensibilité à l'un des autres composants. Le seul autre composant pouvant être en cause est le benzoate de sodium, connu pour être responsable de bronchospasme, d'oedème de quincke, etc...difficile de savoir si le dextrométhorphane peut être en cause.....d'autant que les sirops contiennent habituellement les deux.....

DUROGESIC : le RCP mentionne : hypersensibilité au fentanyl, au niveau EI : réactions cutanées occasionnellement rapportées. Au niveau thésaurus : hypersensibilité aux morphiniques.

FORTAL : au niveau RCP : hypersensibilité à la pentozocine, avec comme EI : oedème de la face, dermite avec prurit, éosinophilie, épidermolyse toxique, etc... au niveau thesaurus : hypersensibilité aux opiacés......

KAPANOL : le RCP mentionne comme CI absolue, hypersensibilité à la morphine.Le thésaurus, également. Au niveau des EI du RCP on note seulement : rougeur, prurit, comme signes d'hypersensibilité.

REVIA : le RCP mentionne comme CI absolue, hypersensibilité à la naltrexone avec au niveau des EI : rash cutané. Le thésaurus : hypersensibilité aux morphiniques.

TEMGESIC : le RCP du comprimé à 0,2mg ne mentionne pas "hypersensibilité connue à la buprénorphine", contrairement à la forme injectable. Au niveau EI, comme signes d'hypersensibilité, on ne retrouve que "lipothymies, sensations vertigineuses", si on peut considèrer que se sont des signes d'hypersensibilité. Sinon, l'item n'aurait aucun sens. Dans le thésaurus, on retrouve en CI absolue : hypersensibilité aux morphiniques.

TOPALGIC : le RCP mentionne en CI : hypersensibilité au tramadol, et au niveau EI on retrouve : réaction anaphylactique à type d'urticaire, d'oedème de Quincke, de bronchospasme et de choc anaphylactique pouvant être fatal; les autres EI sont ceux commun aux morphiniques : nausées, vomissements, céphalées, vertiges, hypersudation, sensation de malaise, douleurs abdominales, asthénie etc.....difficile de dire ce qui ressort des EI stricto-sensu et de l'hypersensibilité. Le thesaurus mentionne en CI : hypersensibilité aux opiacés...

L'hypersensibilité aux morphiniques semble donc recouvrir plusieurs effets indésirables. Les effets communs de classes, qui ne sont en réalité que des effets attendus et non une hypersensibilité réelle; mais au cas où, est-ce une contre-indication absolue? la deuxième catégorie d'effets regroupe les signes d'allergies; inexistants (MORPHINE, TEMGESIC) ou modérés (prurit, rougeur pour le KAPANOL) , à sévère (épidermolyse pour le FORTAL) (choc anaphylactique pour le TOPALGIC). Les RCP séparent les hypersensibilités au tramadol, à la pentozocine, à la morphine, au fentanyl, au dextrométhorphane; le thesaurus regroupe tout au sein d'une hypersensibilité aux morphiniques.

Heureusement, tout cela est rare, mais est-ce une raison suffisante, à l'époque d'une médecine dite par les preuves, pour écrire des choses totalement inutilisable en pratique sous prétexte que le médecin est habituer à naviguer dans un espace de logique floue?

Post scriptum : j'allais oublier....l'IMODIUM, vous connaissez? si ça constipe, c'est parce que c'est aussi un dérivé morphinique....la preuve, le surdosage est responsable des mêmes symptomes qu'avec les autres morphiniques, la dépression respiratoire est combattue par la naloxone, substance efficace uniquement en cas d'intoxication par morphinique. Voilà ce que c'est que d'être à part, ni antalgique, ni antitussif; l'effet secondaire indésirable utilisé en thérapeutique... l'oublié de la classification : hypersensibilité à l'un des constituants au lieu de hypersensibilité aux morphiniques. Et c'est sans doute un des plus utilisé, en vente libre...